一种鲜为人知的蛋白，几乎能对抗所有感冒病毒
2020-01-06 来源 : 环球科学
图片来源：Pixabay
撰文 | Simon Makin
翻译 | 廖铭璐
审校 | 施怿
病毒免疫
病毒免疫是医学界最棘手的问题之一。疫苗是个重要的成功案例，但只能防疫一部分已知的病毒。疫苗的原理是“教”我们的免疫系统识别某种病毒，好在之后遇到这种入侵者时能产生有效的免疫反应。另一个方法是使用阻止病毒复制的抗病毒药物，如果使用及时能治疗当时的感染。然而，开发安全的抗病毒药物很困难，因为病毒会劫持宿主细胞来进行复制，因此药物干扰也会损害宿主细胞。
这两种方法都要面临一个问题，即病毒种类繁多。比如，一半以上的普通感冒由鼻病毒家族引起的，而该家族有至少160种不同亚型。只为了治愈一种疾病而研发100多种疫苗是不切实际的，而除此之外，还有其他的病毒能引起感冒。更复杂的是，许多病毒会发生变异，从而产生耐药性或抵抗免疫力。这就是为什么病毒研究领域的一个重要目标是，开发对多种病毒有效的“广谱”抗病毒药物。
斯坦福大学的微生物学家Jan Carette和他的同事在发表于《自然-微生物学》的一篇文章中称，他们发现了人类的一个基因，其编码的一种蛋白对多种肠道病毒发挥功能起关键作用，而鼻病毒也属于肠道病毒属。人类细胞和小鼠试验表明，许多肠道病毒在没有这种宿主蛋白的情况下都无法复制。这项工作可以为研发有效对抗多种疾病（包括大多数普通感冒）的抗病毒药物铺平道路，并为病毒如何利用宿主自身的细胞成分提供新的线索。威斯康星麦迪逊大学的病毒学家Ann Palmenberg为这项研究提供了建议和研究材料，她表示，Carette和同事这项发现该基因及其功能的研究工作十分杰出。
鲜为人知的基因
肠道病毒还包含了脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（能导致心肌炎或其他心脏炎症）和肠道病毒D68（一种与急性弛缓性脊髓炎有关的病毒）。为研究这些病毒的共性，研究者运用尖端基因编辑技术，使在人类细胞的单个基因一一失活。首先，他们创建了一个细胞库，每个细胞都缺乏不同的基因，而这些基因横跨整个人类基因组。然后，他们用肠道病毒D68（EV-D68）和鼻病毒C型（RV-C15）感染这些细胞。RV-C15是一种新发现的鼻病毒，可严重恶化哮喘症状，被感染的婴儿患哮喘和慢性阻塞性肺疾病的风险会增加。虽然都是肠道病毒，但EV-D68和RV-C15的种属关系较远，所利用的宿主细胞蛋白也不同。
随后，研究团队观察了在感染后继续增殖的细胞中缺失了哪些基因，重点关注了少数几个阻碍了两种病毒的传播的基因缺失。除了两个能产生肠道病毒所需蛋白质的基因外，他们还有发现一个鲜为人知的SETD 3基因。
Carette和同事接下来研究了有多少种肠道病毒依赖SETD 3蛋白。他们构建了缺乏SETD3的细胞，并且用七种代表性的感染人类的肠道病毒感染这些细胞，分别是：鼻病毒的A型、B型和C型，脊髓灰质炎病毒，两种柯萨奇病毒和EV-D68。这些病毒均不能在缺乏SETD3的细胞中增殖，与携带该基因的对照组相比，它们的复制率降低了1000倍。Carette说：“我们几乎无法在基因敲除的细胞中检测到病毒的复制。”
这项结果表明，可以针对SETD 3开发一种广泛有效的治疗方法。“我们最大限度地扩大参与筛选的肠道病毒种类，但惊人地发现SETD3蛋白对它们都至关重要，”Carette说，“如果有肠道病毒不需要这种宿主蛋白，我会很惊讶。”该实验是在一种广泛使用的癌细胞株上进行的，但研究人员利用支气管上皮细胞重复了实验，并获得了同样惊人的结果。Carette说：“对于呼吸道病毒如鼻病毒和EV-D68，支气管上皮细胞中的实验结果更为重要，因为这些细胞才是病毒真正复制的地方。”
最终，Carette和他的团队敲除了小鼠的SETD3基因。他说：“令我们惊喜的是，我们培育出的缺乏SETD3蛋白的小鼠可以成活并且不受感染。”但他们发现了一个缺陷，这些小鼠难以生育。另一位来自哈佛大学的生物学家Or Gozani和同事近期的研究发现，SETD3蛋白能甲基化肌动蛋白，这种蛋白在细胞形态、分裂和肌肉收缩中起重要作用。Carette说：“在分娩时，甲基化的肌动蛋白对平滑肌收缩起重要作用。”他和同事给这些小鼠注射了柯萨奇病毒和EV-A71两种病毒，这两种病毒都能导致致命的神经系统疾病，包括瘫痪和脑炎。而缺乏SRTD3的小鼠表现出对这两种病毒的免疫力。
下一步研究
研究者下一步将鉴别病毒如何利用SETD3蛋白。他们排除了它的正常功能（对肌动蛋白的修饰作用），希望该蛋白不仅能作为抗病毒药物靶点，同时还能形式正常功能。除此之外，他们把范围缩小到只与复制有关的功能上。病毒把自身的组分和它们从宿主细胞中掠夺来的组分相结合，构建一个复印机似的“复制复合体”。Carette说：“病毒进入细胞后，还不能立刻开始复制，它需要SETD3作为‘复制复合体’的重要部件。”
有两种可能：病毒用一种独特的方式使用SETD3蛋白，或它们利用了SETD3蛋白还未被发现的功能。但后者意味着SETD3的靶向药物可能会有不可预见的副作用。哥伦比亚大学的微生物学家Vincent Racaniello说：“要想知道我们是否能研发出靶向该蛋白的抗病毒药物，还需要多年的努力。即使这在老鼠模型上可行，也不代表适用于人类。”唯一能确定SETD3靶向药是否对人类有毒性的方法，就是进行小型的临床试验。Racaniello说：“如果该药对人类有毒性，那么故事就到此结束了。这有点打击我的研究热情。”
Palmenberg表示，了解病毒如何利用SETD3在很大程度上决定这一新靶点和有效的治疗方法可能性。这能回答诸如要多大程度地阻断SETD3才能阻止病毒的复制，以及这是否适用于其他病毒。这些信息将决定最终的治疗方法是怎样的，它如何起效以及是否可行。Palmenberg说：“但我们并不知道这些问题的答案，因为我们不知道为什么病毒一开始会和这种蛋白结合。”
除了解决这些问题，Carette的团队还计划筛选阻止肠道病毒与SETD3相互作用或降解SETD3的化合物来寻找候选药物。他说：“我们有靶点但还没有靶向药物，我们现在把重点放在研发药物上。”最终，他和同事希望能绕开病毒耐药的问题。传统抗病毒药物的作用靶点在于病毒蛋白，这很容易让病毒产生耐药。Carette说：“我们用一种更谨慎的方法，通过作用于宿主细胞，病毒就不能简单地利用变异来逃过药物的结合位点。”这种方法称为宿主导向疗法，因为这种疗法改变了病毒需要的宿主细胞靶点。他还表示：“这种方法真正令人激动的地方在于，它有广谱抗病毒的潜力，并且产生耐药的几率更小。”
本文如涉及版权侵权，请与本站联系，021-52987500。